Dirençli depresyonda tedavi eğilimlerinin değişimi

Majör depresyon, dünya çapında milyonlarca insanı olumsuz etkileyen, yaşam kalitesini düşüren ve işlevselliği bozan en yaygın psikiyatrik bozukluklardan biridir. Ancak her hastanın klasik antidepresan tedavilere yanıt vermediği bilinmektedir. Bu noktada “tedaviye dirençli depresyon” (TDD) kavramı ortaya çıkmaktadır.

Tedaviye Dirençli Depresyon, iki ya da daha fazla uygun doz ve sürede antidepresan denemesine rağmen yeterli klinik iyileşme sağlanamayan depresyon olgularını tanımlamaktadır.

1970’lerden günümüze uzanan 50 yıllık süreçte TDD’nin tanımlanması, sınıflandırılması ve tedavi yaklaşımında büyük değişimler yaşanmıştır. Bu yazıda, TDD tedavisinde geçirdiği evrim ve bugün ulaşılan noktalar ele alınacaktır.

Kavramsal çerçevenin evrimi

1970 ve 1980’lerde depresyon tedavisi denilince öncelikle trisiklik antidepresanlar ve monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI) akla gelirdi. O dönemde “dirençli depresyon” terimi yaygın değildi; tedaviye yanıt alınamayan vakalar “kronik” veya “inatçı” depresyon gibi adlarla anılıyordu. 1990’ların başında seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI) ve diğer yeni nesil antidepresanların yaygınlaşması, farklı deneme protokollerinin sistematik biçimde uygulanmasına olanak tanıdı. Bu süreçte, TDD’nin standart tanımı (“iki ya da daha fazla yeterli antidepresan denemesine yanıtsızlık”) giderek kabul görmeye başladı. Böylece hem klinik araştırmaların hem de yeni tedavi stratejilerinin ortak bir zemin üzerinden yürütülmesi mümkün oldu.

Klasik yaklaşımlar: İlaç kombinasyonları ve potansiyalizasyon

1990’lardan itibaren, yanıt alınamayan vakalarda birden fazla antidepresanın kombine edilmesi veya antidepresan etkisini artıracak ilaçların eklenmesi (“potansiyalizasyon”) standart stratejilerden biri oldu. Örneğin lityum veya tiroid hormonu eklenmesi, bazı atipik antipsikotiklerin düşük dozlarda kullanılması gibi yöntemler TDD yönetiminde önemli bir yer edindi. Bu dönemde çok sayıda randomize kontrollü çalışma yapılmış ve meta-analizler yayınlandı ancak etkinlik bakımından ortaya çıkan heterojenlik ve kişilerde ortaya çıkan yan etkiler, daha hedefe yönelik yöntem arayışını doğurdu.

Elektrofizyolojik ve nöromodülasyon yaklaşımları

İlaç dışı müdahaleler 2000’li yıllarda ön plana çıktı. Elektrokonvülsif terapi (EKT), aslında 20. yüzyılın ortalarından beri kullanılan bir yöntemdi, ancak TDD’de hâlâ en etkili ve hızlı yanıt alınabilen seçeneklerden biri olarak görülmeye devam etti. EKT’nin yanında transkraniyal manyetik stimülasyon (TMS) ve onun daha yeni versiyonu olan derin TMS (dTMS) FDA onayı aldı. Bu teknikler, beynin belirli bölgelerine noninvaziv manyetik alan uygulanarak nöronal devrelerin uyarılmasını veya inhibe edilmesini sağlamaktadır. Özellikle dorsolateral prefrontal korteks ve anterior singulat korteks gibi bölgeler hedef alınır. Literatürde, dTMS’in TDD’de yan etkiler açısından daha iyi tolere edilebildiği ve bazı hasta alt gruplarında anlamlı semptom iyileşmeleri sağladığı gösterilmiştir.

Psikoterapi ve entegre yaklaşımlar

TDD yalnızca biyolojik bir fenomen olarak değil, psikososyal bağlam içinde de ele alınmaya başlandı. Özellikle 2010’lardan itibaren bilişsel davranışçı terapi (BDT), farkındalık temelli terapiler ve üçüncü dalga terapilerin ilaç veya nöromodülasyonla kombine edilmesi önerilmeye başlanmıştır. Çift yönlü entegrasyon (biyolojik + psikolojik) yaklaşımı, dirençli vakalarda işlevsellik, yaşam kalitesi ve relaps önleme gibi uzun vadeli hedefler için umut verici sonuçlar vermektedir.

Biyobelirteçler ve kişiselleştirilmiş tedavi arayışları

Son yıllarda genomik, nörogörüntüleme ve elektrofizyoloji alanlarındaki ilerlemeler, TDD’de hangi hastanın hangi tedaviye daha iyi yanıt vereceğini öngörmeye yönelik biyobelirteç araştırmalarını hızlandırdı. Fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) ile belirli ağların (örneğin default mode network, salience network) bağlantısal özelliklerinin ölçülmesi, tedavi yanıtı için potansiyel öngörücüler olarak inceleniyor. Bu gelişmeler, önümüzdeki yıllarda TDD tedavisinin daha kişiselleştirilmiş, hedefe yönelik ve yan etkisi düşük müdahalelere evrilmesi beklentisini güçlendirmektedir.

Özetle; dirençli depresyon kavramı, 50 yıl önce dağınık bir şekilde kullanılan “inatçı” veya “kronik” depresyon tanımlarından, bugün standartlaştırılmış ölçütleri ve çok sayıda tedavi stratejisi olan bir klinik çerçeveye evrilmiştir. İlaç kombinasyonları ve potansiyalizasyon yöntemlerinden EKT ve TMS gibi nöromodülasyon tekniklerine, psikoterapötik entegrasyonlardan biyobelirteç odaklı kişiselleştirilmiş yaklaşımlara kadar geniş bir yelpaze oluşmuştur. Bu evrim, hem tedaviye yanıtsız hastalara umut vermekte hem de depresyon araştırmalarının yeni nesil hedefler geliştirmesine olanak sağlamaktadır. Önümüzdeki yıllarda TDD tedavisinin, multidisipliner ve kişiye özel protokollerin öne çıktığı bir döneme girmesi imkan dahilinde görünmektedir.

KAYNAKLAR:
– Prokop-Millar, S., Di Passa, A. M., Yaya, H., McIntyre-Wood, C., Farzan, F., Terpstra, A., … & Duarte, D. (2025). Predictive and mechanistic biomarkers of treatment response to Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) in Psychiatric and Neurocognitive Disorders, identified via TMS-Electroencephalography (EEG) and Resting-State EEG: A systematic review. Journal of Affective Disorders, 120194.
– Liu, Y., & Kou, Z. (2025). Therapeutic Shifts and Scientific Influence in Treatment-Resistant Depression Research: A Data-Driven Perspective. Biological Psychiatry Global Open Science, 100610.